St. Jude'i lasteuuringute haigla teadlaste juhitud uuring tegi kindlaks valgete vereliblede populatsiooni, mida kasvajad kasutavad kasvu kiirendamiseks ja haigustega võitleva immuunsüsteemi pärssimiseks. Tulemused, mis ilmuvad teadusajakirja Immunity 18. detsembri väljaandes, tähistavad vähi immunoloogias pöördepunkti ja loovad aluse tõhusamate immuunteraapiate väljatöötamiseks.
Aastaid on teadlased teadnud, et erinevat rühma valgeid vereliblesid, mida nimetatakse müeloidsetest supressorrakkudeks (MDSC), leidub vähihaigetel rohkem kui tervetel inimestel. Rakud suurendavad vähi kasvu ja suruvad alla spetsiaalseid T-rakke, mis on suunatud kasvajarakkudele ja hävitavad neid. MDSC-d on ühise päritoluga luuüdist, kuid lahkuvad mööda kehast ja muutuvad erinevate funktsioonidega immuunrakkudeks. T-rakkude blokeerimine on üks peamisi MDSC funktsioone.
Siiani ei ole tehtud jõupingutusi rakutüüpide eristamiseks ja kasvajavastase immuunsupressiooni eest vastutava populatsiooni kindlakstegemiseks. Mõistatus on takistanud immuunsüsteemi rakendamist haiguste vastu võitlemiseks.
Töötades laboris ja vähi hiiremudelites, näitasid selle uuringu teadlased, et MDSC-dega seotud immuunsupressioon on peamiselt teatud tüüpi valgete vereliblede, mida nimetatakse monotsüütideks, töö. Monotsüüdid tekitavad makrofaage, mis aitavad puhastada surnud või kahjustatud kudesid, võidelda vähiga ja reguleerida immuunvastust.
"Oleme tuvastanud, et monotsüütrakud on olulised rakud, mida sihtida mitte ainult vähi korral, vaid ka autoimmuunhaiguste, nagu reumatoidartriit või põletikulised soolehaigused, raviks, kus immuunvastuse nõrgenemine võib leevendust pakkuda," ütles vastav autor. Peter Murray, Ph. D., St. Jude'i nakkushaiguste ja immunoloogia osakonna liige. "Samuti tuvastasime kasvufaktorid ja muud molekulid, mis on nende monotsüütide rakkude ellujäämiseks ja funktsioneerimiseks olulised. Nende molekulide sihtimine võib viia täpsemate meetoditeni immuunvastuse kontrollimiseks kasvaja asukohas.
„See uuring on oluline samm vähiravi immuunteraapiate mõistmisel, väljatöötamisel ja optimeerimisel,” ütles ta.
Murray huvi MDSC-de vastu pärineb 2008. aastast ja langes kokku teiste St. Jude'i uurijate uuringutega. Nende uuringud andsid ülevaate programmeeritud rakusurma radade kahe vormi reguleerimisest, mida nimetatakse apoptoosiks ja nekroptoosiks. Rakud kasutavad kahjustatud, ohtlikest või mittevajalikest rakkudest vabanemiseks teid.
St. Jude'i raku- ja molekulaarbioloogia osakonna assotsieerunud liikme, kaasautori Joseph Opfermani laborist tuli tõendeid selle kohta, et MCL1 geeni väljalülitamine luuüdis põhjustas surma granulotsüütide, kuid mitte monotsüütide, apoptoosi kaudu. Seejärel tõstis St. Jude'i immunoloogiaosakonna juhataja Ph. D. Douglas Greeni töö esile FLIP-valgu kui apoptoosi ja nekroptoosi peamise regulaatori. FLIP-i valikuline elimineerimine hiirtel põhjustas granulotsüütide liigse arvukuse ning monotsüütide ja nendega seotud rakkude arvu vähenemise.
Selles uuringus elimineerisid teadlased selektiivselt MCL1 või FLIP-i, et jälgida, kuidas granulotsüütide või monotsüütide kadu mõjutas T-rakke laboris ning neuroblastoomi ja muude vähivormide hiiremudelites. Tulemused näitasid, et monotsüütrakud vastutavad peamiselt T-rakkude supressiooni eest kasvajate ümber. Teadlased määravad endiselt granulotsüütide rolli kasvajates.
"Oleme aastakümneid teadnud, et vähk on rakendanud immuunsüsteemi, et jätkata suure hulga küpsete ja ebaküpsete müeloidrakkude väljapumpamist luuüdist," ütles Murray. "Koostöö Opfermani ja Greeni laboritega andis meile vahendid, mida vajame rakupopulatsioonide eristamiseks ja monotsüütiliste rakkude tuvastamiseks kui olulised rakud, mida immunoteraapiaga sihtida.”
Töö andis ka uusi üksikasju selle kohta, kuidas FLIP, MCL1 ja MCL1-sarnane valk A1 töötavad koos, et tagada MDSC-de monotsüütide populatsiooni ellujäämine. Näiteks blokeerib FLIP programmeeritud rakusurma apoptoosi ja nekroosi kaudu, kuid teadlased näitasid, et monotsüütiliste rakkude ellujäämine nõudis ainult apoptootilise raja pärssimist. Uurijad tuvastasid ka kasvufaktori, mis reguleerib A1 tootmist, mis MCL1 puudumisel võib blokeerida monotsüütide surma, blokeerides ühe rakusurma radadest.