2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Kui mõni aasta tagasi avastati söögiisu suurendav hormoon greliin, arvasid teadlased, et nad on leidnud viimase peamistest kaalu reguleerivatest geenidest.
Nad eksisid.
Tutvustame: obestatiin, äsja avastatud hormoon, mis pärsib söögiisu.
Ajakirja Science 11. novembri numbris avaldatav leid on võti teadlastele, kes töötavad välja rasvumise ravimeetodeid. Riigis, mis vajab hädasti salenemist – USA haiguste tõrje ja ennetamise keskuste hinnangul on 65 protsenti üle 20-aastastest ameeriklastest kas ülekaalulised või rasvunud – äratab obestatiin tõenäoliselt huvi nii teadlastes kui ka ravimitootjates.
Uuringut sponsoreeris Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC, millel on teatud litsentsiõigused avastuseks.
Stanfordi ülikooli meditsiinikooli teadlased avastasid obestatiini, kasutades evolutsiooni põhimõtteid, et koguda vihjeid inimgenoomiprojektis sisalduvatest andmetest, samuti paljude teiste organismide, sealhulgas pärmseene, genoomi sekveneerimisprojektide põhjal. puuviljakärbsed ja hiired.
"Darwin viis meid selle uue hormooni juurde," ütles vanemautor Aaron Hsueh, PhD, endokrinoloog ning sünnitusabi ja günekoloogia professor. Juhtautor on Jian V. Zhang, PhD, Hsuehi labori järeldoktor.
Ravimitootjad võiksid kasutada uusi teadmisi kaalu reguleerimise kohta. Söögiisu vähendava hormooni leptiini avastamine 1994. aastal ja söögiisu suurendava hormooni greliini avastamine 1999. aastal pakkus suuri lootusi tõhusamatele ravimitele. Ja viimastel aastatel on melanokortiini hormoonide mõju leptiini reguleerimisele muutunud selgemaks. Kuid need teadmised ei ole veel andnud rasvumise ravi.
"Kehakaalu reguleerimiseks on teada mitu rada: greliin, leptiin ja melanokortiin," selgitas Greg Barsh, MD, PhD, Stanfordi geneetikaprofessor, kes uurib melanokortiini ja ei osalenud obestatiini projektis. "See töö on tähelepanuväärne, kuna see kujutab endast täiesti uut rada."
Uus leid võib tekitada segadust söögiisu reguleerivate hormoonide toimimise osas. Kuna greliinivalk suurendab söögiisu, eeldasid teadlased, et loomkatsed, mis kustutavad selle valgu geeni, lülitavad söögiisu välja.
Kuid seda teooriat testides avastasid nad, et greliiniga seotud geeni kustutamisel ei olnud kasvule ega söögiisule peaaegu mingit mõju. Tõenäoline põhjus? Hsuehi leid näitab, et greliini geeni kustutamine eemaldab ka obestatiini.
On haruldane, et ühest geenijärjestusest pärineb rohkem kui üks valk. Selle juhtumi muudab veelgi ebatavalisemaks see, et kahel samast järjestusest pärineval valgul on vastupidine toime: obestatiin käitub mõnes mõttes "antigreliinina".
"See oli suur üllatus," ütles Hsueh.
Obestatiini identifitseerimine toimus osana teadlaste uuringust teatud hormoonide kategooria kohta – suhteliselt väikesed valgumolekulid, mida nimetatakse peptiidhormoonideks. Need pakuvad erilist huvi ravimiarendajatele, kuna need seostuvad teatud tüüpi retseptori molekuliga, mida tuntakse G-valguga seotud retseptorina või GPCR-na. "Need retseptorid on sihtmärgiks peaaegu 50 protsendile turul olevatest ravimitest," ütles Hsueh.
Väikepeptiidhormoonide poolt aktiveeritud GPCR-id on eriti paljulubavad. Selle põhjuseks on asjaolu, et erinev alt suurematest on väikeseid peptiide lihtsam sünteesida ja patsientidele tarnida.
Miks siis Darwini teooria väärib tunnustust? Hsueh selgitas, et enne kui tema ja ta kolleegid projekti alustasid, kasutasid nad genoomiprojektide teavet GPCR-ide andmebaasi loomiseks, mis rühmitas need vastav alt nende evolutsioonilisele seotule.
Inimese genoomist leitud 300 GPCR hulgast valisid teadlased välja umbes 100, millel polnud teadaolevat hormoonpartnerit. Seejärel valisid nad välja need 30, mis tundusid kõige tõenäolisem alt peptiidhormooniga suhtlemist, põhinedes selle valikul evolutsioonilistel analüüsidel.
"Need järjestused paistsid silma, kuna neil kõigil on evolutsiooniliselt lähedased sõsargeenid, mis teadaolev alt seovad peptiidhormoone," ütles Hsueh.
Järgmisena keskendusid nad tundmatute hormoonpartnerite tuvastamisele. Darwin ulatas taas käe. Hsueh ja tema kolleegid piirasid otsingut, keskendudes järjestustele, mis on säilinud sadade miljonite aastate pikkuse evolutsiooni käigus – nii mitmekesistes organismides nagu kalad ja inimesed –, kuna need on tõenäoliselt suurima bioloogilise tähtsusega. Nad nullisid mitu järjestust, sealhulgas seda, mis teadaolev alt toodab greliini, söögiisu suurendavat hormooni. See järjestus esineb inimestel ja vähem alt 10 muul imetajal.
Greliini eelhormooni järjestuse analüüs näitas, et lõpus on kleebitud täiendav valk. Teadlased asusid kohe sünteesima ja selle valgu kohta rohkem teada saama, mida nad hiljem nimetasid obestatiiniks.
"Bioaktiivsuse tuvastamiseks ei ole kehtestatud reegleid, kuid enamik teadaolevatest peptiidhormoonidest on aju/soolestiku hormoonid," ütles Hsueh. Nii otsustasid teadlased välja selgitada, kas obestatiini leidub roti mao kudedes ja ajus. On.
Julgustatuna uurisid nad obestatiini mõju laboriloomadele. Nad leidsid, et selle süstimine rottide kõhtu ja ajju vähendas toidutarbimist ja pärssis kaalutõusu. Rotid, kellele manustati obestatiini, sõid umbes poole vähem kui need, kellele obestatiini ei süstitud. Obestatiinravi aeglustas ka seeditud toidu liikumist maost soolde.
Teadlastel jäi üle vaid see äsjaavastatud hormoon õige retseptoriga sobitada.
Taaskord muutis evolutsiooniline looduskaitse nende töö veidi lihtsamaks. Selle asemel, et testida kõiki 30 varem tuvastatud GPCR-i, alustasid nad sellest, mida evolutsiooniline rekord neile ütles, et see oli kõige tõenäolisem kandidaat. Nende aimdus oli, et obestatiini retseptor on tihed alt seotud greliini retseptoriga. Nende andmebaasi pööris näitas, et GPR39 oli tihed alt seotud greliini retseptoriga.
Muidugi, hilisemad katsed näitasid neile, et GPR39 oli tegelikult greliini antiteesi, obestatiini retseptor.